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Satellite Symposium Managing patients with type 2 diabetes to new standards of cardiovascular care
■糖尿病患者にはどのような介入が必要か |
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854：
Effect of ezetimibe/simvastatin (E/S) versus atorvastatin (A) on lipoprotein subclasses in type 2 diabetes (T2DM) patients with hypercholesterolemia (HC)
J.E. Tomassini氏，Merck & Co., Inc.（米国）
スタチン単独に比べ2型糖尿病患者の脂質の『質』を
エゼチミブ併用が有意に改善
■脂質分画サブクラスへの影響を検討対象は2型糖尿病を合併する高コレステロール血症患者1,229例。ただしHbA1cが8.5％以上の血糖コントロール不良例と，トリグリセライド（TG）400mg/dL超の患者は除外されている。またLDLコレステロール（LDL-C）が100mg/dL未満にコントロールされている患者も除いた。
本解析は，「エゼチミブ＋シンバスタチン」と「アトルバスタチン単独」を比較した2つのプロスペクティブ試験をプールした解析である。いずれの試験も4週間のプラセボ服用導入期間後，エゼチミブ（10mg/日）＋シンバスタチン（10，20 or 40mg/日）群，アトルバスタチン（10，20 or 40mg/日）群のいずれかに割り付けられ，6週間追跡された。試験開始時のLDL-C濃度は各群おおむね120mg/dL，HDLコレステロールは45mg/dLであった。
6週間後，LDL-C低下率はエゼチミブ＋シンバスタチン20mg群では47.4％。エゼチミブ＋シンバスタチン40mg群では52.8％であり，アトルバスタチン単独群（10mg：32.8％，20mg：40.4％，40mg：46.6％）と比較してエゼチミブ併用群で有意に大きかった（いずれもp<0.001）。
同様に，動脈硬化惹起性の「TG-richなリポ蛋白」の指標であるレムナント様リポ蛋白（RLP）コレステロールの低下率も，エゼチミブ併用2群で有意に大きかった（エゼチミブ＋シンバスタチン20mg：55.3％，エゼチミブ＋シンバスタチン40mg：58.3％ vs アトルバスタチン10mg：40.0％，20mg：46.2％，40mg：50.9％，p<0.001）。
また，末梢からのコレステロール逆転送を担うHDL3分画も，アトルバスタチン群では不変（10mg，20mg）あるいは減少（40mg：−2.5％）していたのに対し，エゼチミブ併用群では2.7％（シンバスタチン20mg併用），2.6％（同40mg併用）と，いずれも増加していた。
以上を踏まえ，「エゼチミブ＋シンバスタチン併用は，単に血清脂質の『量』を低下させるだけでなく，動脈硬化の抑制に好ましい脂質分画へと脂質プロファイルの『質』的シフトをもたらす」とTomassini氏は結論した。
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413：
Cardiovascular risk increases sharply in hypercholesterolaemic patients with fasting plasma glucose of 95-110mg/dL, but not in the patients treated by low-dose pravastatin
蔵田 英明氏, 東京慈恵会医科大学
「FPG≧100mg/dL」で心血管イベントリスクは増加：
MEGAスタディ
■空腹時血糖と各種イベント発生率・治療効果の関係を検討MEGAスタディは，脳・心血管イベント既往のない日本人の高コレステロール血症患者7,832例を，「食事療法」群と「食事療法＋スタチン（プラバスタチン）」併用群に無作為化比較した試験である。今回は試験開始時に空腹時血糖値（FPG）が得られた6,673例のデータが解析された。
6,673例の平均年齢は58.3歳，67.7％が女性で，平均BMIは23.8kg/m2，15.4％が喫煙者であった。合併症は高血圧を41.8％に，糖尿病を24.1％に認めた。LDLコレステロールの平均値は156.8mg/dL，HDLコレステロールは57.4mg/dL，トリグリセライドは127mg/dLであった。
まず，脳・心血管イベントとFPGの関係をみると，FPG「<100mg/dL」であった群に比べ，「100〜126mg/dL未満」群（ハザード比：1.39，95％信頼区間：1.03〜1.87），「126mg/dL以上」群（ハザード比：2.69，95％信頼区間：1.98〜3.64）では有意にリスクが増加していた。しかし冠動脈疾患と脳卒中を分けて検討すると，冠動脈疾患はFPGの上昇にともないリスクが増加していたが，脳卒中に関しては「Jカーブ状」にFPGが90mg/dLを下回るとリスクが増加する傾向がみられた。
次に「食事療法」群と「スタチン併用」群に分けて検討すると，「食事療法」群ではFPGが95〜110mg/dLの範囲から脳・心血管イベントが急激に増えていたが，「スタチン併用」群では100mg/dLを超えた時点から緩やかに増加するにとどまっていた。また血糖値の高低を問わず，「食事療法」群よりも「スタチン併用」群で心血管イベント発生率は低かった。
以上の結果から蔵田氏は，「高血糖により脳・心血管イベントの発生は増加するが，スタチンによる脂質低下療法は，血糖の上昇によるリスクの増加を低下させる可能性がある」と締めくくった。
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744：
Small, dense LDL-cholesterol in metabolic syndrome and fatty liver
松本知子氏，東邦大学
脂肪肝やメタボリックシンドロームではsmall, dense LDLが増加
■sLDLの割合と相関があるのはTG，コレステロール・エステル，脂肪肝今回は2005年4月〜2007年12月に受診した207例のデータを，メタボリックシンドロームと脂肪肝の有無により4グループに分け，レトロスペクティブに比較した。
まず，メタボリックシンドローム群と非メタボリックシンドローム群で比較すると，メタボリックシンドローム群では非メタボリックシンドローム群に比べ，small, dense LDL（sLDL）濃度（p=0.004），sLDL/LDL比（p=0.0006）のいずれも有意に高かった。同様に，脂肪肝群では非脂肪肝群に比べ，sLDL濃度（p=0.0006），sLDL/LDL比（p<0.0001）とも有意に高かった。
また，全例での検討で血中トリグリセライド（TG）濃度とsLDL濃度（相関係数r=0.36，p<0.0001），sLDL/LDL比（r=0.51，p<0.0001）との間にそれぞれ有意な正の相関が認められたため，メタボリックシンドローム，脂肪肝の有無別にこれらの相関を比較した。その結果，sLDLとの相関係数はメタボリックシンドローム群がr=0.32，非メタボリックシンドローム群でr=0.36，sLDL/LDL比ではメタボリックシンドローム群がr=0.52，非メタボリックシンドローム群がr=0.40であり，メタボリックシンドロームの有無を問わず，sLDL濃度およびsLDL/LDL比とTG濃度の強い相関が認められた。脂肪肝の有無で分けて検討しても同様であったが，TG濃度とsLDL/LDL比の相関は，メタボリックシンドローム群では非メタボリックシンドローム群より，脂肪肝群では非脂肪肝群よりも強かった。
さらに重回帰分析を行い，sLDL濃度とsLDL/LDL比の決定因子を求めたところ，TG濃度，コレステロール・エステル濃度と脂肪肝が有意な因子であったが，相関が最も強かったのは，sLDL，sLDL/LDL比ともにTG濃度であった。
これらより松本氏は「特に脂肪肝ではTGに富んだVLDLの産生が亢進し，その結果，血中のsLDL濃度が増加すると考えられる」と結論した。
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751：
VLDL and cholesterol remnant levels following 3 consecutive meals are associated with liver fat in men with type 2 diabetes and men with the metabolic syndrome
M.E. Tushuizen氏，VU University Medical Centre（オランダ）
食後脂質異常症はアポB100と相関するが，アポB48とは相関しない
■2型糖尿病，糖代謝正常のメタボリックシンドロームで検討対象は，2型糖尿病14例，ならびに高血糖のないメタボリックシンドローム群14例と，年齢をマッチさせた健康対照群14例である。メタボリックシンドロームの定義は米国NCEP ATP III基準に従った。全例，40〜65歳の男性で，脂質低下薬服用者等は除外した。
背景因子を比較すると，2型糖尿病群では血糖コントロール指標，BMI，MRスペクトロスコピーで評価した肝脂肪量（23.1％ vs 10.8％ [メタボリックシンドローム群] ，6.4％ [対照群] ，p=0.006）が有意に高かった 。またトリグリセライド（TG）値は，2型糖尿病群，メタボリックシンドローム群とも186mg/dLで，対照群の89mg/dLに比べ有意に高かった（p=0.002）。
全例が朝9時，午後1時と7時に高脂肪食を摂食し，脂質代謝の変化を調べた。その結果，2型糖尿病群とメタボリックシンドローム群では対照群に比べ血中TG値が，初回摂食後から24時間にわたり高かった。レムナント様リポ蛋白（RLP）コレステロール，アポB100値も同様の傾向を認めた。
次に，肝脂肪量と血清脂質の相関をみたところ，TG，RLPコレステロールとアポB100値（AUCの対数値）との間に有意な正の相関が認められた。一方，アポB48と肝脂肪量の相関はみられなかった。
最後にTushuizen氏は，「3回の食事から24時間にわたり，肝脂肪量に加えて，小腸を経由する機序などから食後のリポ蛋白の状態が決定される」と結論した。
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832：
The role of hyperglycaemia and hyperlipidaemia in inflammation in human abdominal subcutaneous adipose tissue and isolated adipocyte
E. M. Y. Youssef氏，University of Warwick （イギリス）
脂肪細胞の炎症反応はグルコースよりもFFAにより惹起される
■正常体重女性からの脂肪細胞サンプルで検討今回検討されたのは，慢性的高血糖状態と遊離脂肪酸（FFA）が脂肪細胞の炎症反応に及ぼす影響である。腹部脂肪吸引を行った女性6名から得られた脂肪組織6サンプルが用いられた。6名の平均年齢は45歳，BMI平均値は21.9kg/m2であった。
脂肪組織と，その脂肪細胞より単離した腹部皮下脂肪細胞をそれぞれ48時間，低グルコース（5.6mmol/L），または高グルコース（17.5mmol/L）溶液で培養した。さらに，高濃度FFA溶液または低濃度FFA溶液をグルコース溶液に添加する群も作成し，全6群で比較した。その結果，まずNF-κB発現は，脂肪細胞，脂肪組織ともに，グルコース濃度に関係なく「高濃度FFA」群で有意に増加していた。また，脂肪細胞では「低濃度グルコース＋低濃度FFA」群でもNF-κB発現が有意に増加していた。一方，脂肪細胞では「高濃度FFA」群において，IKKβの発現が有意に増加していた（脂肪組織では変化なし）。
次に，TNF-α，IL-6の発現をみると，グルコース濃度に関係なく，「高濃度FFA」群では脂肪細胞，脂肪組織ともTNF-αとIL-6発現が有意に増加していた。
「脂肪細胞，脂肪組織における炎症誘発には，糖代謝異常よりも脂質代謝異常が大きな役割を果たしている」とYoussef氏は結論した。
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