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3845/P7 A Comparison of Subclinical Atherosclerosis as Assessed by Coronary Artery Calcium Levels in 40-49 Year Old Japanese and Caucasian Men in the United States J. David. Curb氏，Pacific Health Research Institute（米国）
■生活の欧米化により動脈硬化リスクが高まる可能性 |
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2066
Baseline Cystatin C Measurement is a Potent Predictor of Adverse Cardiovascular Outcomes Following ACS: A PROVE IT - TIMI 22 Analysis
Stephen D. Wiviott氏，Brigham & Women's Hospital（米国）
シスタチンC濃度の上昇はACS患者の予後増悪因子：
PROVE-ITサブ解析
■シスタチンC濃度の上昇に伴い心不全や心不全による死亡，心筋梗塞が有意に増加今回Wiviott氏らはPROVE-ITに参加した4,162例中，シスタチンC濃度のデータが得られた3,754例を対象に，試験開始時のシスタチンC濃度と予後との相関について検討を行った。
試験開始時のシスタチンC濃度は平均1.01mg/L，中央値0.96mg/Lであった。被験者をシスタチンC濃度レベルに従い低値から高値にQ1〜5の5分位に分けて心イベント発生率を比較したところ，シスタチンC濃度の上昇に伴い，心イベントの増加が認められた。これは年齢，性別や合併症・既往歴で補正後の結果である。心イベントとしては心不全および心不全による死亡がQ4以上で有意に高く，特に心不全発生率は最低位では1.0％であったのに対し，最高位では8.3％と有意に高く（p<0.001），心筋梗塞についても最低位の5.4％に比べ最高位では10.6％と有意に高い発生率となっていた（p=0.03）。さらにシスタチンC濃度は，CRP，BNP（対数値），糸球体濾過率で補正後も「心不全による死亡」リスクを3.97倍，有意に増加させていた（p=0.001）。
なお，シスタチンC濃度の5分位ごとにプラバスタチン40mg/日群とアトルバスタチン80mg/日群における「心不全による死亡」発生率を比較すると，最高位のQ5においてのみ，アトルバスタチン群における発生率が著明かつ有意に減少していた（15.2％ vs. 8.3％，p=0.004）。
以上の結果を踏まえWiviott氏らは，「シスタチンC濃度は従来，因子とされている腎機能や高感度CRP，BNPとは独立したACS患者における新たな予後予知因子である」と結論した。
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3939/P10
Prediction of Genetic Risk for Metabolic Syndrome
市原佐保子氏，三重大学
メタボリックシンドローム発生の危険因子としてのAPOA5遺伝子
多型
■CアレルはTG高値，HDL-C低値と相関同氏らはメタボリックシンドロームを有する1,017例（女性383例）と対照771例（女性373例）のデータより，メタボリックシンドロームの発生リスクを増加させる遺伝子多型を探索した。これら患者の間には血縁関係はない。
まずメタボリックシンドロームの発生との相関が考えられる134の候補遺伝子を選択した。これらの遺伝子およびその多型とメタボリックシンドローム発生との関連を検討したところ，アポ蛋白A-V遺伝子であるAPOA5の多型−1131T→Cが強い相関を有することが明らかになった（p＝0.000002）。また，158の遺伝子多型が見いだされた。
また，APOA5の多型−1131T→Cの変異を有する例では、メタボリックシンドローム発生リスクが優勢遺伝モデルで1.57倍，劣勢遺伝モデルでも1.71倍，有意に増加していることが示された。またAPOA5多型の「CC＋TC型とTT型」との比較では，年齢性別や他の遺伝子多型で補正後も，メタボリックシンドローム発生リスク増加の有意な因子であった。さらに，CC型，TC型，TT型に分けて血清脂質を比較すると，Cアレルを有する場合，トリグリセリド高値，HDLコレステロール低値となっていた。
市原氏らは，「APOA5遺伝子多型の評価は，遺伝的メタボリックシンドローム高リスク患者の評価に有用であり，予防の観点から治療上の有用性も高い」と結論した。
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2611
Effect of Lipid-Lowering Therapy with High and Low-dose Atorvastatin on Atherosclerotic Aortic Plaques: Two Years' Follow-up by Noninvasive MRI
樅山幸彦氏，東京医療センター
プラーク退縮・進展抑制には日本人でも比較的高用量のスタチンが
必要：ADMIRE試験−非侵襲的MRIを用いた2年間の検討−
■プラーク退縮・進展にはLDL-Cの変化率が有意に相関樅山氏らはLDLコレステロール（LDL-C）>150mg/dLの40例を，アトルバスタチン5mg/日群（21例）と20mg/日群（19例）に無作為に割り付け，試験開始時と1年後，2年後に，MRIにより腹部大動脈および胸部大動脈のプラークに及ぼす影響を評価した。
試験開始時の平均LDL-C値は198mg/dL，トリグリセリド（TG）値161mg/dL，HDLコレステロール値は63mg/dLで，両群間で有意な差は認められなかった。5mg/日群では試験開始1年後のLDL-C値が129mg/dL，2年目130mg/dLで，試験開始時に比べ有意に低値となった。20mg/日群でも同様に，1年目107mg/dL，2年目106mg/dLと試験開始時に比べて有意に低値であっただけでなく，５mg/日群との比較でも有意なLDL-C値の低下が認められた（いずれもp<0.001）。
胸部大動脈プラークの変化をみると，20mg/日群では試験開始時に比べ1年後にはプラーク面積が14％有意に減少したが（p<0.001），1年目から2年目の変化は1％の減少傾向にとどまった。一方，５mg/日群では試験開始1年後では増加傾向にとどまったものの，1年目から2年目にかけては4％有意に増加していた（p<0.05）。
腹部大動脈プラークでは，20mg/日群で退縮こそ認められなかったが進展は抑制されていた。しかし５mg/日群では1年後，2年後ともに有意な進展が認められた（1年後 p<0.01，2年後 p<0.05）。
多変量解析によりプラーク退縮・進展の決定因子を探ったところ，胸部大動脈ではLDL-Cの変化率と高感度C反応性蛋白（hsCRP）の変化率，腹部大動脈ではLDL-C変化率のみが，有意な因子となっていた。
これらの結果から樅山氏は，「プラークの進展抑制にはLDL-Cを110mg/dL未満に維持することが必要である」と結論した。
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4195
High-Dose Atorvastatin Therapy Can Completely Reverse Monocyte Dysfunction in Hypercholesterolemic Patients with Coronary Artery Disease
Frauke S. Czepluch氏，University of Maastricht（オランダ）
LDL-C値の強力な抑制は単球のchemotaxisを改善
■単球の走化性は到達LDL-C値と有意な逆相関対象となったのは，安定した冠動脈疾患を有する高コレステロール血症患者50例で，糖尿病や高血圧など，他のリスクを有する患者は除外された。試験開始時のLDL-C値は2.6mmol/L（100.6mg/dL）で，ほぼ全例がスタチンを服用していた。
スタチンを中止後，24例をアトルバスタチン40mg/日群，26例をプラセボ群に割り付け，4〜6週間，二重盲検法で追跡した。
その結果，アトルバスタチン群のLDL-C値は2.1 mmol/L（81.3mg/dL）まで低下し，プラセボ群の4.2mmol/L（162.5mg/dL）よりも有意に低値であった（p<0.001）。
また，MCP-1誘導による単球走化性の比較では，プラセボ群では試験前後で変化は認められなかったが，アトルバスタチン群では試験開始1カ月後，プラセボ群に比べて著明な改善が認められた（p<0.001）。この走化性の改善は，プラセボ群，アトルバスタチン群を問わず，到達LDL-C値と有意な逆相関を示していた。
Czepluch氏は「スタチンによる側副血行形成」に，LDL-Cの低下によるこの単球の走化性改善が機序の1つとして関与しているのではないかと考察した。
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1499
Effects of Co-Administered Ezetimibe/Simvastatin and Fenofibrate on Lipoprotein Subclasses and LDL Size Pattern in Patients with Mixed Hyperlipidemia
Michel Farnier氏，Point Medical（フランス）
混合型高脂血症に対しコレステロール吸収阻害剤＋スタチン＋
フィブラート製剤併用でLDL-C低下以外の有用性
■3剤併用によりLDL-C，TGは有意に低下しsmall dense LDLも低下対象となったのは，LDL-C値130〜220mg/dL（2型糖尿病では100〜180mg/dL）かつTG値150〜500mg/dLで，冠動脈疾患および糖尿病以外の冠動脈疾患同等リスクを認めなかった611例（平均55歳）で，9％が2型糖尿病，62％がメタボリックシンドロームであった。
これら611例を最低4週間のwash-out期間後，プラセボ群（60例），フェノフィブラート160mg/日群（184例），エゼチミブ10mg＋シンバスタチン20mg/日群（184例），エゼチミブ10mg＋シンバスタチン20mg/日＋フェノフィブラート160mg/日併用群（183例）に無作為に割り付け，12週間にわたり二重盲検法で追跡した。
試験開始時の平均値は，LDL-C 162mg/dL，TG230mg/dL，HDLコレステロール45mg/dLであった。また被験者の60％は，small dense LDLを認める“pattern B”であった。
12週間後，エゼチミブ＋シンバスタチン群ではLDL-Cが47.1％，エゼチミブ＋シンバスタチン＋フェノフィブラート併用群では45.8％低下し，フェノフィブラート単独の15.7％に比べて有意に大きな低下率を示した（p<0.001）。TGが最も低下したのはフェノフィブラート併用群の50.0％で，エゼチミブ＋シンバスタチン群（28.6％），フェノフィブラート単独群（41.3％）に比べても有意に低下した（p<0.001）。
またLDL分画別に見ると，フェノフィブラート併用群ではsmall dense LDLが著明に減少し，同時に粒子径の大きなLDLが著明に増加した。さらにフェノフィブラート併用群では，大型のHDL-C3も大幅に増加した。これらの変化は，フェノフィブラート単独群でも同様に観察された。
以上の結果から，「エゼチミブ＋シンバスタチン＋フェノフィブラート併用は混合型高脂血症において，LDL-C低下にとどまらぬ抗動脈硬化的作用が期待される」とFamier氏はまとめた。
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Enhanced Attainment of Optional Recommended Levels of LDL-C, Apolipoprotein B, non-HDL and hsCRP in Type 2 Diabetes Patients Treated with Ezetimibe/simvastatin Compared to Atorvastatin
Joanne E. Tomassini氏，Merck & Co., Inc.（米国）
コレステロール吸収阻害剤＋スタチンはストロングスタチン単独
よりも2型糖尿病患者のCVDリスク管理に好ましい影響
■エゼチミブ＋スタチン併用は2型糖尿病患者における新たな治療オプション本検討では，2型糖尿病を合併する高コレステロール血症患者（LDL-C≧100mg/dL，トリグリセリド<400mg/dL）1,229例を対象とし，4週間の導入期間後，被験者を「エゼチミブ10mg/日＋シンバスタチン20mg/日（低用量SIM併用）」群（247例），「エゼチミブ10mg/日＋シンバスタチン40mg/日（高用量SIM併用）」群（247例），「アトルバスタチン（ATV）10mg/日」群（245例），「ATV20mg/日」群（245例），「ATV40mg/日」群（245例）に無作為に割り付け，二重盲検法により6週間追跡した。試験開始時の平均LDL-C値は145mg/dLであった。
その結果，LDL-C値が「70mg/dL未満」に達した割合はATV10mg/日群（21.5％），20mg/日群（35.0％）よりも低用量SIM併用群で有意に高く（59.7％），またATV40mg/日群の（55.2％）と比べても高用量SIM併用群（74.4％）で有意に高かった（いずれもp<0.001）。
さらに，「LDL-C<70mg/dLかつhsCRP<2mg/L」が達成されていた割合も同様で，ATV10mg/日群（11.5％），20mg/日群（17.2％）に比べ低用量SIM併用群では30.9％と有意に高く（p<0.001），ATV40mg/日群（32.0％）に比べ高用量SIM併用群（41.0％）で有意に高値となっていた（p<0.05）。安全性ではATV単独群とSIM併用群間に差を認めなかった。
以上の結果から，「2型糖尿病患者においてエゼチミブ＋シンバスタチン併用は，LDL-Cを低下させるだけでなくCRPも低下させるため，CVDリスク管理の新たな治療オプションとなり得る。さらに長期の試験で確認したい」とTomassini氏は結論した。
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4081/P30
The Effects of Low-Dose Simvastatin and Ezetimibe Compared to High-Dose Simvastatin on Postprandial Lipids and Endothelial Function in Patients with the Metabolic Syndrome
Jobien K. Olijhoek氏，University Medical Centre Utrecht（オランダ）
コレステロール吸収阻害剤＋低用量スタチンはメタボリック
シンドローム患者の食後血管内皮機能の低下を抑制
■エゼチミブ併用は食後の血流依存性血管拡張反応の低下を抑制Olijhoek氏らは男性メタボリックシンドローム患者19例の食後脂質代謝と血流依存性血管拡張反応を，「シンバスタチン80mg/日単独服用」時と「エゼチミブ10mg＋シンバスタチン10mg /日併用」時で比較した。
その結果，食後の血清脂質には有意差がみられないにも関わらず，血管内皮機能への影響は「単独服用」時と「併用」時には明らかな差が認められた。すなわち，「単独服用」時には，血流依存性血管拡張反応が食後，有意に低下していたが（食前6.9％ vs 食後4.3％，p<0.001），「併用」時にはそのような低下は全く認められなかった（食前7.6％ vs 食後7.7％）。
以上の結果より，「メタボリックシンドロームを有する患者において，エゼチミブ＋低用量スタチン併用療法は，LDLコレステロール低下作用を超えた有用性が期待できる」とOlijhoek氏らは結論した。
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1586/B64
Ezetimibe Reduces Hepatic Steatosis in Diet-Induced Obese Mice
Joyce J. Hwa氏，Schering Plough Research Inst（米国）
コレステロール吸収阻害剤の脂肪肝への影響
■エゼチミブにより肝TG蓄積量が用量依存性に減少Hwa氏らは4週齢C57BL/6Jマウスに高脂肪・高コレステロール食を7カ月間負荷し，肥満マウスを作成した。その後，それら肥満マウスを高脂肪・高コレステロール食継続のもと，エゼチミブ0.5mg/kg/日群，1.6mg/kg/日群，5mg/kg/日群，対照群に割り付け4週間投与を行った（各群n=12）。
7カ月間の高脂肪・高コレステロール食負荷の結果，脂肪肝が形成されていたが，エゼチミブ5mg/kg/日群では他群に比べて肝重量比が有意に低値となっていた。またエゼチミブは用量依存性に，肝TG蓄積量を減少させていた。
一方，エゼチミブ投与により，肝TG産生率への影響はなく，肝臓での遺伝子発現の変化についても解明を試みたが，今回の検討では明らかにすることはできなかった。
以上の結果より，「エゼチミブは高脂肪・高コレステロール食による脂肪肝形成の抑制作用が期待されるが，その機序については不明である。今後さらに検討し，特定する必要がある」とHwa氏は今後の課題を語った。
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Satellite Symposium
Evidence and Insights: Making the Case for Greater CHD Risk Reduction
心血管疾患リスク管理における問題点―エビデンスに基づく考察
■高用量スタチンでも4割近くの患者で目標値未達成―より積極的なLDL-C低下療法が求められる
まず冒頭，Johns Hopkins Hospital（米国）のRoger S. Blumenthal氏は，現在の脂質低下療法の問題点としてさまざまな「不十分さ」を指摘した。不十分さの1つは，患者による服薬コンプライアンスの低さである。コンプライアンスの低さはそのまま予後増悪に結びつくため，早急な改善が望まれる。コンプライアンスが低い一因は，Framingham Risk Scoreにあるという。例えば脂質代謝異常であれば，異常の程度が反映されないため，患者がリスクを低く見誤る恐れがある。同様の理由で，医師が適切な薬剤を処方していない場合も多い。このような問題を把握したうえでBlumenthal氏は，「リスクを適切に判定できる生化学マーカーの発見が必要である」と述べた。
次にColumbia University（米国）のJori J. Mosca氏も，心血管疾患リスクファクターのコントロール不良を指摘した。喫煙，高血圧，代謝異常など，介入可能なリスクファクターの是正により心血管イベントは著明に減少させることができるにもかかわらず，例えば脂質代謝異常のコントロールは，ハイリスク例のみで観察しても十分ではなく，「医療提供サイドとしてこの状況を改善すべきである」とMosca氏は強調した。
McGill University（カナダ）のAllan D. Sniderman氏が指摘したのは，動脈硬化性疾患の治療において注意すべき指標は，LDLコレステロール（LDL-C）値だけではないという点である。過去の脂質低下試験から明らかになっているように，LDL-CよりもアポB蛋白濃度のほうが，心血管系疾患とより鋭敏に相関している。またアポB蛋白濃度が面倒であれば，非HDLコレステロール（non-HDL-C）値を用いるべきだという。non-HDL-C高値はsmall dense LDL増加を反映すると考えられるため，治療にあたり良い指標になるという。
最後に登場したHarverd Medical School（米国）のChristopher P. Cannon氏は，自らが報告したPROVE-ITを含め，積極的LDL-C低下療法の今後のあり方について考察した。現在米国脂質管理ガイドラインであるATP IIIでは高リスク患者に対するLDL-C目標値のオプションとして「70mg/dL未満」を提示している。しかし，例えばPROVE-ITでは，アトルバスタチン80mg/日服用にもかかわらず37％の患者は，試験開始4カ月後のLDL-Cは70mg/dL以上であり，「LDL-C>70mg/dL」という目標を達成するにはより強力なLDL-C低下療法が必要となる。そこでCannon氏が示したのはエゼチミブ＋スタチン併用である。「エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン10mg /日」により「アトルバスタチン80mg/日単独」と同等のLDL-C低下作用が得られるため，さらに強力なLDL-C低下療法も可能となる。ASTEROID試験ではLDL-C値を60mg/dLまで低下する有用性も示唆されているため，エゼチミブを用いた併用療法はさらに重要となるであろうと，Cannon氏は講演を締めくくった。
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