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601-P Effect of Ezetimibe/Simvastatin (EZE/SIM) Versus SIM Monotherapy on the Lipid Profile of Hypercholesterolemic (HC) Patients with Metabolic Syndrome (MetSyn) Miami Research Associates Theodore Feldman氏
■エゼチミブとスタチンの併用は総合的に脂質代謝を改善 |
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962-P
Ezetimibe/Simvastatin Versus Atorvastatin for Patients Who Have Diabetes Mellitus and Hypercholesterolemia
Baylor College of Medicine Christie M. Ballantyne氏
2型糖尿病合併高コレステロール血症に対する脂質改善作用は，エゼチミブとスタチンの併用がスタチン単独よりも効果的
■スタチンとエゼチミブによるDual Inhibitionが望ましい今回報告されたのはVYVA（VYtorin Vs. Atorvastatin）試験の層別解析である。VYVA試験は高コレステロール血症1,902例を対象に，「エゼチミブ10mg＋シンバスタチン各用量（10，20，40，80mg）の併用」と「アトルバスタチン各用量（10, 20, 40, 80mg）単独」による6週間の血清脂質改善作用を比較した無作為化二重盲検試験。2型DM（空腹時血糖値≧126mg/dL）を合併した428例が今回の解析対象となった。
まずLDL-Cの低下率については，エゼチミブ併用群では，アトルバスタチン単独群に比べ有意に大きかった（-53.4％ vs -45.3％，p<0.001）。いずれの用量で比較してもエゼチミブ併用群における低下率はアトルバスタチン単独群よりも有意に大きく（p<0.001），エゼチミブとシンバスタチン10mg/10mg併用時のLDL-C低下率はアトルバスタチン40mgと同程度であった。
またHDL-C増加率も，エゼチミブ併用群ではアトルバスタチン単独群に比較し有意に増加していた（7.9％ vs 4.3％，p<0.001）。用量別解析では，アトルバスタチン10〜20mg群と有意差はなかったもののエゼチミブ併用群で増加傾向を示し，アトルバスタチン40mg，80mg群との比較では有意な増加を認めた。一方，トリグリセリド低下率は，エゼチミブ併用群とアトルバスタチン単独群で同レベルだった。
なおエゼチミブ併用によるこれらの血清脂質改善作用は，2型DM合併の有無に関係なく認められた。
「2型DMに合併する脂質代謝異常の改善には，スタチンによるコレステロール合成阻害だけでなく，エゼチミブによるコレステロール吸収阻害を加えたDual Inhibitionが望ましい」とBallantyne氏らは結論した。
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2358-PO
Effect of Three Statins at Starting Dose on Achieving National LDL-C Goals in Hypercholesterolemic Patients with or without Diabetes in a Managed-Care Setting
Baylor College of Medicine William Insull Jr.氏
2型糖尿病合併高コレステロール血症におけるスタチンのLDL-C目標到達率
■DM合併例での目標到達率はアトルバスタチンでも48%Insull Jr.氏らが解析したのは，冠動脈疾患患者あるいは同等のリスクを有する高コレステロール血症（LDL-C：125〜270mg/dL，トリグリセリド<400mg/dL）患者に対し各種スタチンを用いた無作為化試験である。1,632例を6週間の食事療法実施後，ロスバスタチン10mg/日群，アトルバスタチン10mg/日群，またはシンバスタチン20mg/日群に無作為割付けし，６週間追跡された。
今回，2型DMを合併していた674例（平均年齢60歳）を抽出して層別解析したところ，NCEP ATP IIIの管理目標とされているLDL-C<100mg/dLに到達していた割合は，アトルバスタチン群，シンバスタチン群はいずれも48％，LDL-C低下作用が最も強力とされるロスバスタチン群においても72％でしかなかった。
興味深いことに，いずれのスタチンも，DM非合併例よりもDM合併例においてより大幅なLDL-C低下が得られていた。機序は不明だという。
Insull Jr.氏らはスタチン間のLDL-C目標値到達率に本当に差があるかという点に関心を示し，今後より大規模な検討が必要であるとしているが，ロスバスタチンを用いても4分の1以上の患者でLDL-C目標値を到達し得ないという点にも留意すべきだろう。
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2448-PO
National Survey To Determine the Percentage of Patients Who Reach the Goals Established by National Cholesterol Education Program (NCEP) When They Are Managed with Statins
Instituto Mexicano del Seguro Social Melchor Alpizar氏
スタチンのLDL-C目標到達率：メキシコからの報告
■LDL-C目標達成のためには，さらに有効な治療法が求められるAlpizar氏らは，18歳以上で，スタチンを少なくとも4週間服用している患者における血清脂質管理の実態を調査した。正確を期すため，血清は中央研究所に集められ，1カ所で測定された。
28市町より676例のサンプルが集められた。ATP IIIの低リスク群（冠動脈疾患の既往がない，リスクファクターが1つ以下）が15％，中等リスク群（冠動脈疾患の既往がない，複数のリスクファクターを有する）は45％，高リスク群（冠動脈疾患既往または冠動脈疾患に相当するリスクを有する）が40％存在した。
患者カテゴリー毎のLDL-C目標到達率を見ると，低リスク群では48％であったが，中等リスク群では20％，高リスク群に至っては12％と極めて低かった。全体での到達率も20.4％という結果だった。
スタチン服用例におけるLDL-C管理目標値が上記の如く低い現状に対して，Alpizar氏らは，「LDL-Cをさらに低下させるための有効な薬剤が必要である」と結論した。
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2080-P
Effects of Atorvastatin and Fluvastatin on Plasma Glucose Levels in Type 2 Diabetes Patients with Respect to Their Anti-Hyperlipidemia Actions
名古屋市立大学 岡山直司氏
スタチンの肥満を伴う2型糖尿病の糖代謝への影響
■肥満例へのアトルバスタチン投与には留意が必要岡山氏らは2型DM合併高脂血症例に対する，アトルバスタチン10mg/日群（14例，ただし2例は20mg/日）とフルバスタチン30mg/日（18例）の作用を比較した。アトルバスタチン群は他のスタチンによる治療歴を有する患者，フルバスタチン群にはスタチン治療歴のない患者が割り付けられた。
アトルバスタチン群は平均16.1カ月，フルバスタチン群は平均25.6カ月の観察期間中，いずれも総コレステロールとLDLコレステロールを有意に低下させたが，HDLコレステロールとトリグリセリドに有意な変化は見られなかった。
糖代謝への影響を見ると，血糖値がアトルバスタチン群では治療前の112％，フルバスタチン群では109％，HbA1cはアトルバスタチン群では105％，フルバスタチン群で109％の増加傾向が見られたがいずれも統計学的に有意ではなかった。
興味深い点は，アトルバスタチン群では，血糖値，HbA1cの増加が患者のBMIと正の相関を示した点である。
この点に着目した岡山氏らは，「アトルバスタチンは糖代謝に影響を与えない」と結論しながらも，「アトルバスタチンを肥満例に投与する際には糖代謝の変化に留意する必要があるかもしれない」と注意を促した。
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502-P
The Effect of Atorvastatin on Renal Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes: Data from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
University of Oxford H Andrew W. Neil氏
高リスク2型糖尿病におけるスタチンの腎機能への影響：CARDSサブ解析
■アトルバスタチンによる腎機能への影響はプラセボと同等CARDSでは，LDLコレステロール160mg/dL未満，アルブミン尿または高血圧，喫煙ないし網膜症を合併する2型DM患者をアトルバスタチン10mg/日群（1,428例）ないしプラセボ群（1,410例）に無作為に割付け，二重盲検法により平均3.9年間追跡した。
今回の解析は，試験開始時と追跡時（終了時に限らず）の随時尿サンプルが得られたアトルバスタチン群1,195例とプラセボ群1,180例のデータが対象となった。
試験開始時の血圧は両群とも144/83mmHg，試験終了時の血圧はプラセボ群144/79mmHg，アトルバスタチン群143/80mmHgであった。
GFRの変化を比較すると，プラセボ群では低下傾向が認められたが，アトルバスタチン群では0.63mL/分の僅かな増加が認められた（p=0.016）。
一方，試験開始時に微量アルブミン尿，顕性アルブミン尿を認めた患者が尿中アルブミン陰性へと改善した割合は，アトルバスタチン群20.5％（50/244例），プラセボ群で19.4％（47/242例）であった。
試験開始時のアルブミン尿陰性患者が微量アルブミン尿・顕性アルブミン尿へと悪化する割合は，プラセボ群の5.8％（48/827例）に比べアトルバスタチン群では7.4％（62/835例）と有意差は認められないものの，相対的に高い傾向が見られた。
以上よりNeil氏らは，「アトルバスタチン10mg/日は2型DM患者の腎機能に臨床的な影響を及ぼさない」と結論している。
なお，本試験では積極的な降圧療法は行われていない。今後現行のガイドラインに沿った十分な降圧が行われている例での報告が待たれる。
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165-OR
Liver Markers and Risk of Incident Metabolic Syndrome (MetSyn)
University of Toronto Anthony Hanley氏
脂肪肝はメタボリックシンドロームのマーカーとなるか
■非アルコール性脂肪肝はメタボリックシンドロームの独立したリスクファクターの可能性今回報告されたのはIRAS（Insulin Resistance Atherosclerosis Study)の事後解析である。試験参加978例中，開始時に糖尿病・MetSynを認めなかった632例で，NAFLDの代理マーカーとしての肝機能検査値異常の有無と，その後のMetSyn（NCEP-ATP III基準）発症を調査した。肝機能の指標はAST，ALT，ALKとCRPを用い，AST/ALT比が1未満をNAFLDと見なした。
5.2年間の追跡期間中，131例がMetSynを発症した。試験開始時の肝機能マーカーをMetSyn発症群と非発症群で単純比較すると，ALT，ALKとCRPがMetSyn群で有意に高く，AST/ALT比は有意に低かった。これら4項目は，年齢，性別，人種，アルコール摂取量と施設で補正後も，MetSyn発症の有意なリスクだった。大酒家を除いて解析しても同様だった。
さらにALTとAST/ALT比は，上記補正に加え，ウエスト径，耐糖能異常などで補正後も有意なリスクだった。
またMetSynの各診断項目との関連について検討したところ，ALT，AST/ALT比は，空腹時血糖値とは有意に相関していたが，腹部肥満，高トリグリセリド血症，低HDLコレステロール血症，また高血圧とは相関しておらず，内臓脂肪や脂質代謝異常，血圧を介してMetSyn発症リスクに影響を与えていた可能性は否定された。
本研究の限界は，NAFLDを直接診断していない点だが， Hanley氏は「NAFLDはMetSynの独立したリスクファクターである可能性は否定できない」と結論した。
なお今回の検討では，ALT値とAST/ALT比を4分位に分けてMetSynの発症リスクを検討したところ，有意差が認められたのは最高位と最下位の比較においてのみであった。今後は閾値を明らかにできるよう研究を進めたいとHanley氏は述べた。
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668-P
Significance of C Reactive Protein in Postprandial State of Type 2 Diabetic Patients with Metabolic Syndrome
“N. Paulescu” Institute of Didabetes Ovidiu Bradescu氏
CRP高値例では食後高脂血症・高血糖が多く見られる
■食後代謝異常が心血管リスクの増加に関与の可能性Bradescu氏らはMetSyn（NCEP ATP III基準）が認められる2型DM58例を対象に，空腹時CRP値と食後脂質・糖代謝の関係を検討した。対象の平均年齢は58±9歳，HbA1cは7.24％だった。血液サンプルは，空腹時，ならびに試験食摂取のそれぞれ2時間後と4時間後に静脈より採取した。
その結果，空腹時CRP値は食後2時間の総コレステロール値と有意な正の相関を示した（r=0.244，p=0.009）。この相関は，年齢，BMI，HbA1cと血圧で補正後も有意だった（p=0.031）。
さらに，空腹時CRP値を4分位で分けた最下位（Q1）と最上位（Q4）で比較すると，Q4ではQ1に比べて食後2時間血糖値（241 vs 188 mg/dL，p=0.035），総コレステロール値（233 vs 192mg/dL，p=0.02），非 HDL-C値（192 vs 148mg/dL，p=0.01）がいずれも有意に高値を示した。
これらよりBradescu氏らは，CRP高値が食後高血糖，あるいは食後高非HDL-C血症のマーカーとなっていると結論し，CRP高値による心血管リスクの増加の背景には，このような食後代謝異常もあるのではないかと考察している。
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577-P
Comparative Safety of Atorvastatin 80mg vs 10mg Derived from Analysis of 49 Completes Trials
Pfizer Global Pharmaceutical Connie Newman
スタチン高用量の安全性は低用量と同等か
■「軽度の肝機能障害を除き同等」TNT試験とは異なる結果本解析では，2004年9月までに完了した49試験14,236例のデータを用いて，アトルバスタチン10mg/日，80mg/日とプラセボの安全性が比較された。
49試験をプールして背景因子を比較すると，プラセボ群（2,180例）の平均年齢は62歳で，アトルバスタチン10mg/日群（7,258例）と80mg/日群（4,798例）の59歳に比べ高い傾向を示した。またプラセボ群の男性の割合も65.5％と，アトルバスタチン10mg/日群の60.2％に比べると高かった（80mg/日群は64.8％）。さらに試験開始時のLDLコレステロール（LDL-C）値にも大きなバラツキが見られ，10mg/日群は177mg/dL，80mg/日群では181mg/dLに対し，プラセボ群では139mg/dLという低値だった。
このような患者を2週間〜52カ月間追跡した際の「全有害事象」はプラセボ群35.2％に対し10mg/日群53.3％，80mg/日群47.6％だったが，「薬剤に関連する」と判断された有害事象の発現率はそれぞれ，12.4％，13.5％，14.6％で，ほぼ同等となった。
アトルバスタチンの有害事象を発現部位別に比較すると，「消化器系症状」が10mg/日群 5.1％，80mg/日群 6.2％で最も多く（プラセボ群：4.0％），次いで「全身症状」（10mg/日群：4.5％，80mg/日群：4.1％，プラセボ群：4.4％）だった。
薬剤に関連する脱落率はプラセボ群/1.2％，10mg/日群 2.4％，80mg/日群 1.8％だった。
「クレアチニンキナーゼ（CK）正常値上限10倍超の増加」の持続が認められたのは，10mg/日群とプラセボ群では0％，80mg/日群でも0.06％のみだった。
一方「ALTあるいはASTの正常値3倍超の上昇」が持続してみられたのは，10mg/日群の0.1％に対し80mg/日群では0.6％と増加傾向を示し（プラセボ群は0.2％），一過性の増加も含めて比較すると，10mg/日群0.6％に対し80mg/日群では3.3％と5倍以上の増加傾向がみられた（プラセボ群0.6％）。
Newman氏らはこの結果より「アトルバスタチン80mg/日の安全性は，軽度の肝機能障害を除き10mg/日と同等であり，用量依存性に有害事象が増加するとは言えない」と結論している。
しかし，アトルバスタチン80mg/日と10mg/日を直接比較したTNT試験では，80mg/日群（4,995例）では「薬剤関連有害事象」が10mg/日群（5,006例）に比べ有意に多く（8.1％ vs 5.8％，p<0.001），薬剤関連有害事象による脱落率も有意に多い（7.2％ vs 5.3％，p<0.001）という成績が示されている。
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